Blog

Jul 13, 2023

Zusammenhänge zwischen der Länge des Menstruationszyklus und der Coronavirus-Erkrankung...: Geburtshilfe und Gynäkologie

Alvergne, Alexandra PhD; Bonifatius, Emily MPH; Darney, Blair PhD, MPH; Shea, Amanda PhD; Weber, Kirsten PhD; Ventola, Cécile PhD; Vitzthum, Virginia J. PhD; Edelman, Alison MD, MPH Institut für

Alvergne, Alexandra PhD; Bonifatius, Emily MPH; Darney, Blair PhD, MPH; Shea, Amanda PhD; Weber, Kirsten PhD; Ventola, Cécile PhD; Vitzthum, Virginia J. PhD; Edelman, Alison MD, MPH

Institut für Evolutionswissenschaften, Universität Montpellier, Montpellier, Frankreich; die School of Anthropology and Museum Ethnography, University of Oxford, Oxford, Vereinigtes Königreich; die Abteilung für Geburtshilfe und Gynäkologie der Oregon Health & Science University und die OHSU-PSU School of Public Health, Portland, Oregon; das National Institute of Public Health (INSP), Center for Population Health (CISP), Cuernavaca, Morelos, Mexiko; und Clue von BioWink GmbH, Berlin, Deutschland.

Korrespondierende Autorin: Alexandra Alvergne, PhD, Institut für Evolutionswissenschaften, Universität Montpellier, Montpellier, Frankreich; [email protected].

Die in dieser Veröffentlichung berichtete Forschung wurde vom Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development (NICHD) und dem National Institutes of Health Office of Research on Women's Health – NIH NICHD089957 Supplement – ​​finanziert.

Finanzielle Offenlegung Kirsten Weber arbeitet für Clue für BioWink und sie erhielten Mittel aus dem Stipendium von Alison Edelman (NIH NICHD089957 Supplement) zur Projektunterstützung. Virginia J. Vitzthum war in den letzten 36 Monaten (und seit 2017) eine bezahlte Beraterin für Clue by BioWink, GmbH, Berlin, Deutschland. Die Einrichtung von Blair Darney erhält Forschungsunterstützung von Merck/Organon. Blair Darney berichtet über Honorare und Reisekosten von SFP und ACOG. Alison Edelman berichtet, dass sie von ACOG, der WHO und dem CDC Honorare und Reisekostenerstattungen für die Aktivitäten der Leitlinienentwicklungsgruppe erhalten hat. Alison Edelman erhält außerdem Lizenzgebühren von Up to Date, Inc. Die Oregon Health & Science University (OHSU) erhält Forschungsgelder von der OHSU Foundation, Merck, HRA Pharma, der Bill & Melinda Gates Foundation und NIH, deren Hauptforscherin Alison Edelman ist. Die anderen Autoren haben keine potenziellen Interessenkonflikte gemeldet.

Die Autoren danken allen Teilnehmern für ihre Zeit bei der Beantwortung der Umfragen.

Jeder Autor hat bestätigt, dass er die Anforderungen der Zeitschrift an die Autorenschaft erfüllt.

Peer-Reviews und Autorenkorrespondenz sind unter https://links.lww.com/AOG/D313 verfügbar.

Dies ist ein Open-Access-Artikel, der unter den Bedingungen der Creative Commons Attribution-Non Commercial-No Derivatives License 4.0 (CCBY-NC-ND) verbreitet wird, wobei das Herunterladen und Teilen des Werks zulässig ist, sofern es ordnungsgemäß zitiert wird. Das Werk darf ohne Genehmigung der Zeitschrift in keiner Weise verändert oder kommerziell genutzt werden.

Um zu beurteilen, ob die Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) mit Veränderungen der Menstruationszykluslänge verbunden ist, und wenn ja, wie verhält sich dies im Vergleich zu denen, die sich einer Impfung unterziehen oder bei denen kein Ereignis auftritt (Kontrolle).

Wir führten eine retrospektive Kohortenanalyse durch, in der wir prospektiv aufgezeichnete Zykluslängendaten von Benutzern einer Perioden-Tracker-Anwendung analysierten, die auch an einer Umfrage zu COVID-19-Symptomen und Impfungen teilnahmen. Wir beschränkten unsere Stichprobe auf Benutzer im Alter von 16 bis 45 Jahren mit normaler Zykluslänge (24 bis 38 Tage) und regelmäßigem Tracking-Verhalten während der fünf Zyklen rund um COVID-19-Symptome oder Impfungen oder einem ähnlichen Zeitraum für diejenigen, bei denen kein Ereignis auftrat (Kontrollgruppe). ). Wir haben die benutzerinterne Änderung der Zykluslänge (Tage) von den drei aufeinanderfolgenden Zyklen vor dem Ereignis (entweder Impfung, Krankheit oder keines von beiden; Zyklen 1–3) bis zu den Ereignissen (Zyklus 4) und den Nachereignissen (Zyklus 5) berechnet. Wir haben Mixed-Effects-Modelle verwendet, um den alters- und länderbereinigten Unterschied in der Änderung der Zykluslänge zwischen den Gruppen abzuschätzen.

Wir schlossen 6.514 Benutzer aus 110 Ländern ein, die 32.570 Zyklen repräsentierten (COVID-19-Symptome: 1.450; COVID-19-Impfung: 4.643; Kontrolle: 421). Die COVID-19-Kohorte verzeichnete während Zyklus 4 (COVID-19) im Vergleich zu ihren drei Präventivzyklen eine bereinigte Verlängerung der Zykluslänge um 1,45 Tage (95 %-KI 0,86–2,04). Die geimpfte Gruppe erlebte im vierten Zyklus (COVID-19-Impfstoff) eine bereinigte Verlängerung der Zykluslänge um 1,14 Tage im Vergleich zum Durchschnitt vor dem Ereignis (95 %-KI 0,60–1,69). Die Kontrollgruppe (weder Impfstoff noch Krankheit) verzeichnete in einem ähnlichen Zeitraum einen Rückgang um 0,68 Tage (95 % KI –1,18 bis –0,19). Post-hoc-Tests zeigten keine signifikanten Unterschiede im Ausmaß der Veränderungen zwischen der COVID-19- und der Impfkohorte. In beiden Kohorten verschwanden die Änderungen der Zykluslänge im Post-Ereignis-Zyklus.

Das Erleben von COVID-19 ist mit einer geringfügigen Änderung der Zykluslänge verbunden, ähnlich wie bei der COVID-19-Impfung. Diese Änderungen werden im nächsten Zyklus schnell behoben.

Das Auftreten einer Coronavirus-Erkrankung (COVID-19) geht mit einer geringfügigen Veränderung der Menstruationszykluslänge einher, die einer COVID-19-Impfung ähnelt.

Die Pandemie der Coronavirus-Krankheit 2019 (COVID-19) hat viele erhebliche Wissenslücken aufgedeckt, insbesondere einen Mangel an Informationen über die möglichen Auswirkungen von Impfstoffen und Infektionen auf den Menstruationszyklus.1–3 Die Menstruation wird zunehmend als von entscheidender Bedeutung für Patienten erkannt Ergebnis,4–6 teilweise aufgrund der anfänglichen Untersuchung des Zusammenhangs von COVID-19-Impfstoffen und Menstruationszyklusstörungen.7–15 Doch mit zunehmender Prävalenz von COVID-19 häufen sich Berichte über Menstruationsstörungen nach schweren akuten Atemwegserkrankungen Syndrom-Coronavirus-2-(SARS-CoV-2)-Infektionen16,17 und mit Long-COVID18 auftreten.

Es ist bekannt, dass das Immun- und das Fortpflanzungssystem miteinander interagieren19,20 und bei akuten Infektionen und Fieberepisoden kommt es zu vorübergehenden Störungen des Menstruationszyklus. Bisherige Literatur zum Zusammenhang zwischen COVID-19 und Veränderungen des Menstruationszyklus ist jedoch rar und inkonsistent und wird durch kleine Stichproben, Erinnerungsverzerrungen, fehlende Vergleichsgruppen (nicht exponierte Gruppen) oder kleine Untergruppen von Teilnehmern mit COVID-19 begrenzt.21–23

Menstruationszyklen weisen ihre eigene normale inhärente Variabilität auf,24 was es besonders schwierig macht, zu bestimmen, ob eine Exposition eine Veränderung verursacht, ohne Zugriff auf prospektiv gesammelte Daten auf Bevölkerungsebene vor und nach der Exposition zu haben. Ähnlich wie frühere Arbeiten8–10 präsentieren wir eine Analyse der prospektiv gesammelten Menstruationszyklus-Tracking-Daten, um zu beurteilen, ob COVID-19 mit Veränderungen der Zykluslänge verbunden ist. Wir verglichen innerindividuelle Veränderungen der Zykluslänge zwischen Gruppen: 1) einer COVID-19-Gruppe, 2) einer COVID-19-geimpften Gruppe und 3) einer Kontrollgruppe ungeimpfter Teilnehmer, die keine COVID-19-Vorgeschichte meldeten.

Wir führten eine retrospektive Kohortenanalyse der Menstruationszyklusdaten durch, die prospektiv von Benutzern der Perioden-Tracker-Anwendung (App) Clue gesammelt und mit Umfragedaten zur COVID-19-Impfung und zum Krankheitsstatus verknüpft wurden. Die Studie wurde vom Ethikrat des französischen Forschungsinstituts für Entwicklung (IRD CCERP), dem Ethikrat der Universität Montpellier und den IRBs der Oregon Health & Science University genehmigt.

Nur Nutzer im Alter von 16 bis 58 Jahren mit einem registrierten Perioden-Tracker-App-Konto und der Einwilligung zur Verwendung ihrer pseudonymisierten Daten zu Forschungszwecken erhielten eine In-App-Nachricht zur Teilnahme an der Umfrage „Periode und die Pandemie“. Die Umfrage wurde zwischen dem 29. November 2021 und dem 8. Februar 2022 an Benutzer der Perioden-Tracker-App in den USA, im Vereinigten Königreich, Kanada und Australien verteilt und anschließend an alle Benutzer der Perioden-Tracker-App, deren App zwischenzeitlich auf Englisch eingestellt war 19. Mai 2022 und 10. August 2022. Wir haben die Datenerfassung gestoppt, als keine neuen Einträge erfasst wurden. Der Link zur Umfrage wurde von 3.310.221 Benutzern gesehen und 443.134 klickten auf den Link, was zu einer Klickrate von 13,4 % führte, was den typischen Rücklaufquoten für In-App-Umfragen entspricht.

Nachdem die Nutzerinnen der Verknüpfung ihrer Umfrage mit ihren voraussichtlich erhobenen Menstruationszyklusdaten (ab 2019) zugestimmt hatten, füllten sie die Umfragefragen zu ihrem COVID-19-Impfstatus und den Impfdaten sowie der COVID-19-Vorgeschichte (Monat und Jahr des Auftretens der ersten Symptome) aus oder Datum eines positiven Testergebnisses) sowie Alter, Body-Mass-Index (BMI, berechnet als Gewicht in Kilogramm geteilt durch Körpergröße in Metern zum Quadrat) und das Land des Wohnortes. Um die unabhängigen Zusammenhänge zwischen Krankheit und Impfung mit der Zykluslänge zu bewerten, haben wir drei Gruppen gebildet: 1) eine Kontrollgruppe, einschließlich Teilnehmern ohne Vorgeschichte einer COVID-19-Impfung oder einer COVID-19-Erkrankung; 2) eine geimpfte Gruppe, einschließlich Teilnehmern mit einer Vorgeschichte einer COVID-19-Impfung, aber keiner Vorgeschichte von COVID-19, und bei denen die erste Impfung in den ersten 38 Tagen des Zyklus und die zweite Impfung mindestens 38 Tage danach erfolgte erster Impfstoff (um die möglichen Auswirkungen einer zweiten Impfstoffdosis zu vermeiden); und 3) eine COVID-19-Gruppe, einschließlich Teilnehmern mit einer Vorgeschichte von COVID-19, die angeben, entweder ungeimpft zu sein oder mindestens 76 Tage (d. h. zwei Zyklen von 38 Tagen) nach dem Auftreten der COVID-19-Symptome geimpft zu sein.

Wir haben Personen ausgeschlossen, die zwischen 2019 und dem Zeitpunkt der Umfrage angaben, hormonelle Verhütungsmittel eingenommen zu haben. Daten zur Empfängnisverhütung wurden entweder aus der Umfrage entnommen, sofern verfügbar, oder aus Daten, die von Benutzern innerhalb der App während des Studienzeitraums erfasst wurden. Wir haben auch Benutzer ausgeschlossen, die älter als 45 Jahre sind, diejenigen, für die keine Zyklusdaten verfügbar waren, diejenigen, die ihren COVID-19- und Impfstatus nicht gemeldet haben, und diejenigen, die inkonsistente oder keine Daten für COVID-19-Symptome oder Impfungen angegeben haben. Wir haben alle Zyklen entfernt, die von Benutzern als abnormal gekennzeichnet wurden (n=10.788).

Wir haben Benutzer mit mindestens fünf aufeinanderfolgenden Zyklen eingeschlossen. Für die Kontrollgruppe wählten wir die letzten drei Zyklen des Jahres 2020 (Zyklen 1–3) als künstliche Prä-Ereignis-Zyklen und zwei post-erste künstliche Ereignis-Zyklen, einschließlich des Ereigniszyklus (Zyklus 4). Das künstliche Ereignis war der erste Zyklus des Jahres 2021, der den 31. Januar 2021 enthielt, um Verzerrungen aufgrund asymptomatischer Fälle zu verringern und sich an den Zeitpunkt der meisten Impfungen anzupassen. In Sensitivitätsanalysen haben wir alternative Daten (31. Oktober 2019, 31. Januar 2020 oder 31. Oktober 2020) verwendet. Für die geimpfte Gruppe umfassten wir drei Zyklen vor der Impfung (Zyklen 1–3) und zwei Zyklen nach der ersten Impfung, einschließlich des Impfzyklus (Zyklus 4). Für die COVID-19-Gruppe haben wir drei Prä-COVID-Zyklen (Zyklen 1–3) und zwei post-erste COVID-Zyklen, einschließlich des COVID-Zyklus (Zyklus 4), einbezogen. Als der Monat, aber nicht der Tag, an dem die COVID-19-Symptome auftraten, erfasst wurde, haben wir den Zyklus genommen, der sich am meisten mit dem Monat überschnitt, in dem die COVID-19-Symptome auftraten. Für alle drei Gruppen haben wir alle Teilnehmer mit durchschnittlichen Präventivzyklen außerhalb des 24–38-Tage-Bereichs für die Zykluslänge ausgeschlossen.25 Um die Möglichkeit zu verringern, dass fehlende Daten die Länge des Ereigniszyklus verlängerten, haben wir alle Teilnehmer ausgeschlossen, die nicht mindestens 24–38 Tage nachverfolgten ein Symptom jeglicher Art alle 38 Tage in den 90 Tagen nach Beginn von Zyklus 4, so dass ein Ausbleiben von Blutungen in diesem Zeitraum nicht auf eine Nichteinhaltung der Nachverfolgung zurückgeführt werden kann (Abb. 1).

Unsere primäre Exposition war der von uns selbst gemeldete Impf- und Krankheitsstatus (dh die Gruppe). Unser primäres Ergebnis war die benutzerinterne Änderung der Zykluslänge (Tage) vom Drei-Zyklus-Durchschnitt vor dem Ereignis (Zyklus 1–3) zum Ereigniszyklus (Zyklus 4). Unser sekundäres Ergebnis war die benutzerinterne Änderung der Zykluslänge (Tage) vom Durchschnitt der drei Zyklen vor dem Ereignis (Zyklus 1–3) bis zum ersten Nachereignis (Zyklus 5). Unser drittes Ergebnis war der Anteil der Benutzer, die in den Zyklen 4 und 5 eine klinisch signifikante Veränderung der Zykluslänge (mehr als 8 Tage) erlebten.25

Unter der Annahme einer SD von 4 Tagen und einer Mindeststichprobengröße von 421 pro Gruppe hatten wir bei drei Gruppen eine Aussagekraft von mehr als 90 %, um einen unbereinigten 1-tägigen Unterschied in der Zykluslänge innerhalb eines Individuums zu erkennen, was das Signifikanzniveau von 0,05 auf 0,0125 senkte Anpassung an mehrere Ergebnisse (Anhang 1, online verfügbar unter https://links.lww.com/AOG/D312). Alle Analysen wurden unter Verwendung von R 4.2.1.26 durchgeführt. Wir verglichen innerindividuelle Änderungen der Zykluslänge zwischen dem Drei-Zyklus-Prävent-Durchschnitt (Zyklen 1–3) und den Zyklen 4 und 5 mithilfe eines zweiseitigen t-Tests. Ausreißer haben wir mithilfe der Cook-Distanzmethode ermittelt und für die Analyse ausgeschlossen (Anhang 2, online verfügbar unter https://links.lww.com/AOG/D312). Wir haben Histogramme erstellt, um die Verteilungen der Änderungen der Zykluslänge zu vergleichen, und den Anteil der Personen verglichen, bei denen eine klinisch signifikante Änderung der Zykluslänge (8 Tage oder mehr)25 unter Verwendung von Pearsons χ2-Tests auftrat. Wir verwendeten longitudinale multivariable Mixed-Effects-Modelle, um den angepassten Unterschied in der Änderung der Zykluslänge zwischen den Gruppen zu bestimmen, und zeichneten vorhergesagte Werte auf. Die Modelle enthielten zufällige Abschnitte und Steigungen auf individueller Ebene und den Interaktionsterm zwischen der Zeit (Durchschnitt vor dem Ereigniszyklus, dem Ereigniszyklus und dem Nachereigniszyklus) und der Gruppe (Kontrolle, COVID-19, COVID-19-Impfung). Alle Schätzungen wurden an Alter und Land angepasst, und die P-Werte wurden für mehrere Vergleiche mithilfe einer Bonferroni-Holm-Korrektur angepasst, um die familienbezogene Fehlerrate zu kontrollieren. Um die Signifikanz der Unterschiede zwischen Paaren von Gruppenmittelwerten zu bewerten, wurde ein Post-hoc-Tukey-HSD-Test (Ehrlyly Significant Difference) verwendet.

Für die gesamte ausgewählte Stichprobe waren Alters- und Länderdaten verfügbar, für die meisten Teilnehmer (94,6 %; Anhang 3, online verfügbar unter https://links) fehlten jedoch Informationen zum BMI (kategorisiert als Untergewicht, Normalgewicht, Übergewicht oder Fettleibigkeit). lww.com/AOG/D312). Um eine Verringerung der statistischen Aussagekraft zu vermeiden, wurde in unserer vollständigen Fallanalyse der BMI nicht als Kovariate einbezogen. Anschließend imputierten wir Daten zum BMI mithilfe eines Multiple-Imputation-Ansatzes27, der Random-Forest-Imputation mit prädiktivem Mittelwert-Matching kombinierte (Anhang 3, https://links.lww.com/AOG/D312) und führten eine Sensitivitätsanalyse durch.

Wir untersuchten auch, ob eine Impfung vor dem Einsetzen der COVID-19-Symptome einen Zusammenhang zwischen COVID-19 und der Zykluslänge vermittelt. Wir haben eine zusätzliche Gruppe gebildet, die Teilnehmer umfasst, die mindestens drei Monate vor dem Auftreten der COVID-19-Symptome eine Impfung gemeldet haben, und alle Schritte der Analyse erneut durchgeführt, einschließlich der Entfernung von Ausreißern und der Anpassung an Alter und Land (Anhänge 4–6, online verfügbar unter https:/ /links.lww.com/AOG/D312).

Wir haben drei Sensitivitätsanalysen durchgeführt, um die Robustheit unserer Ergebnisse zu bestätigen: 1) Wir haben Personen ausgeschlossen, die nach November 2021 COVID-19-Symptome gemeldet haben, um jegliche Auswirkungen der Omicron-Welle auszuschließen (Anhang 7, online verfügbar unter https://links.lww). .com/AOG/D312), 2) wir führten eine Sensitivitätsanalyse einschließlich unterstellter Daten zum BMI durch (Anhang 8, online verfügbar unter https://links.lww.com/AOG/D312) und 3) wir änderten den Zeitpunkt von der künstliche COVID-Zyklus in der Kontrollgruppe (Anhang 9, online verfügbar unter https://links.lww.com/AOG/D312).

Von 39.884 teilnahmeberechtigten Personen erfüllten 6.514 die Einschlusskriterien (Abb. 1). Die endgültige Studienstichprobe umfasste 6.514 Teilnehmer mit 32.570 Zyklen (fünf Zyklen pro Person), darunter 421 Personen in der Kontrollgruppe, 1.450 in der COVID-19-Gruppe und 4.643 in der COVID-19-geimpften Gruppe (Tabelle 1). Erste COVID-19-Symptome traten zwischen dem 1. Januar 2020 und dem 28. Juni 2022 auf, und erste COVID-19-Impfungen traten zwischen dem 11. Dezember 2020 und dem 26. Juli 2022 auf (Anhang 10, online verfügbar unter https://links.lww). .com/AOG/D312). Eingeschlossene Impfstofftypen waren Pfizer-BioNTech, Oxford-AstraZeneca, CoronaVac/Sinovac, Covishield, Johnson & Johnson/Janssen, Moderna, Sinopharm und Sputnik V. Die Teilnehmer kamen aus 110 Ländern (Anhang 11, online verfügbar unter https://links. lww.com/AOG/D312), wobei die meisten Teilnehmer aus den Vereinigten Staaten (3.237, 49,7 %), dem Vereinigten Königreich (922, 14,1 %), Deutschland (324, 5,0 %), Kanada (235, 3,6 %), Frankreich (206, 3,2 %) und Australien (206, 3,2 %)

Bei den Personen in der Kontrollgruppe kam es zwischen den Zyklen 1–3 und Zyklus 4 zu einer Verkürzung der Zykluslänge um 0,68 Tage (95 %-KI –1,18 bis –0,19, P = 0,007). Bei den Personen in der geimpften Gruppe kam es während des ersten Impfzyklus zu einer unbereinigten Verlängerung der Zykluslänge um 1,14 Tage im Vergleich zum Durchschnitt vor der Impfung (Tabelle 2, 95 %-KI 0,63–1,66, P < 0,001). Personen in der COVID-19-Kohorte erlebten während des ersten COVID-Zyklus eine unbereinigte Verlängerung der Zykluslänge um 1,45 Tage im Vergleich zum Durchschnitt ihrer drei Zyklen vor COVID-19 (Tabelle 2, 95 %-KI 0,89–2,02, P < 0,001). Ein Tukey-HSD-Test ergab keine signifikanten Unterschiede zwischen der geimpften und der COVID-19-Gruppe (Differenz = 0,31, 95 %-KI –0,05 bis 0,67, P = 0,11), obwohl sie sich beide von der Kontrollgruppe unterschieden. Das überlagerte Histogramm zeigt eine Verteilung der Zykluslängenänderung bei Personen in der COVID-19-Gruppe und der geimpften Gruppe, die in etwa der in der Kontrollgruppe entspricht, allerdings im Vergleich zur Kontrollverteilung leicht rechtsschief ist (Abb. 2A). Der Anteil der Personen, bei denen zwischen dem Ereigniszyklus und dem Durchschnitt vor dem Ereignis eine klinisch signifikante Änderung der Zykluslänge von mehr als 8 Tagen auftrat, betrug 6,9 % in der Kontrollgruppe, 9,7 % in der COVID-19-Gruppe und 6,3 % in der geimpften Gruppe . Nach Anwendung einer Bonferroni-Korrektur blieb dieser Anteil für die COVID-19-Gruppe höher (P < 0,001; Anhang 12, online verfügbar unter https://links.lww.com/AOG/D312). Im Vergleich zur Kontrollgruppe bleibt die Änderung der Zykluslänge nach Anpassung an Alter und Land bei 1,45 Tagen für die COVID-19-Kohorte (95 %-KI 0,86–2,04, P < 0,001) und bei 1,14 Tagen für die geimpfte Kohorte ( 95 %-KI 0,60–1,69, P < 0,001, Tabelle 2, Abb. 3A).

Personen in der COVID-19-Kohorte erlebten im ersten Post-COVID-Zyklus im Vergleich zu den drei Prä-COVID-Zyklen keinen Anstieg der nicht angepassten Zykluslänge (Tabelle 3, 95 %-KI –0,12 bis 0,96, P = 0,3). Dies galt auch für Personen in der Kontrollgruppe (95 %-KI –0,83 bis 0,12, P = 0,3) oder in der Impfgruppe (95 %-KI –0,08 bis 0,92, P = 0,3). Das überlagerte Histogramm zeigt eine Verteilung der Zykluslängenänderung bei Personen in der COVID-19- und der geimpften Gruppe, die in etwa der in der Kontrollgruppe entspricht (Abb. 2B). Der Anteil der Personen, bei denen eine klinisch signifikante Veränderung der Zykluslänge von mehr als 8 Tagen auftrat, betrug 4,7 % in der Kontrollgruppe, 8,1 % in der COVID-19-Gruppe und 6,9 % in der geimpften Gruppe. Nach Anwendung einer Bonferroni-Korrektur unterschieden sich diese Anteile statistisch nicht zwischen den Gruppen (P = 0,33; Anhang 13, online verfügbar unter https://links.lww.com/AOG/D312). Angepasste Änderungen nach dem Zyklus unterschieden sich nicht von nicht angepassten Änderungen (Tabelle 3, Abb. 3B).

Wir führten eine Subanalyse in einer Kohorte von Personen durch, die mindestens 3 Monate vor dem Ausbruch von COVID-19 geimpft wurden (n=2.335). Bei den Personen in der Kohorte kam es zu einer unbereinigten Verlängerung der Zykluslänge um 1,02 Tage gegenüber den drei Vorimpfungszyklen im Vergleich zum ersten Post-COVID-Zyklus (95 %-KI 0,50–1,54, P < 0,001) (Anhang 5, https://links. lww.com/AOG/D312), was geringer ist als die Veränderung, die diejenigen in der ungeimpften Kohorte erlebten, die COVID-19 hatten (1,44, 95 % KI 0,90–1,99, P<.001) (Anhang 5, https:// links.lww.com/AOG/D312).

Ein Tukey-HSD-Test ergab einen signifikanten Unterschied zwischen der Gruppe der Personen, die nach der Impfung an COVID-19 erkrankt waren, und der Nur-COVID-Gruppe (Differenz = –0,42, 95 %-KI –0,85 bis 0,0031, angepasster P = 0,05), aber keine Unterschiede zwischen ihnen die nur geimpfte Gruppe und die COVID-19-nach-Impfung-Gruppe (Differenz = –0,17, 95 %-KI –0,15 bis 0,49, angepasster P = 0,52). Das überlagerte Histogramm zeigt eine Verteilung der Zykluslängenänderung bei Personen in der COVID-19- und der geimpften Gruppe, die in etwa der in der Kontrollgruppe entspricht (Anhang 4, https://links.lww.com/AOG/D312). Im Vergleich zur Kontrollgruppe beträgt die Änderung der Zykluslänge nach Anpassung an Alter und Land 1,02 Tage (95 %-KI 0,47–1,57, P < 0,001) (Anhang 5, https://links.lww.com/AOG). /D312) für die Kohorte, die vor der Erkrankung an COVID-19 geimpft wurde. Es gibt keinen signifikanten Anstieg der Zykluslänge zwischen dem Durchschnitt der drei Zyklen vor der Impfung und dem ersten Zyklus nach COVID (95 % KI −0,52 bis 0,50, P=0,98) (Anhang 6, https://links.lww). com/AOG/D312).

Nach Entfernung der Fälle, die während der Dominanz der Omicron-Variante auftraten (n=293), blieben die Schätzungen gleich (Anhang 7, https://links.lww.com/AOG/D312). Als unterstellte Daten zum BMI in das angepasste Modell einbezogen wurden, blieben die Schätzungen unverändert (Anhang 8, https://links.lww.com/AOG/D312). Die Verwendung alternativer Zeitpunkte für den künstlichen COVID-Zyklus in der Kontrollgruppe führte zu signifikanten und ähnlichen Veränderungen (Anstieg um 0,82, 1,08 und 1,09 Tage) für die COVID-19-Gruppe, jedoch zu keinen Veränderungen für die Kontrollgruppe und in einigen Fällen zu ähnlichen Veränderungen für die geimpfte Gruppe aber nicht in allen Fällen (Anhang 9, https://links.lww.com/AOG/D312).

Wir haben 32.570 Zyklen von 6.514 Personen ausgewertet, um zu beurteilen, ob COVID-19 mit Veränderungen in der Länge des Menstruationszyklus verbunden ist und wie solche Veränderungen im Vergleich zur COVID-19-Impfung oder einer Kontrollgruppe aussehen könnten. Bei ungeimpften Teilnehmerinnen, die angaben, an COVID-19 erkrankt zu sein, stellten wir einen Anstieg der Menstruationszykluslänge um 1,45 Tage im Vergleich zu ihrem Durchschnitt der drei Zykluslängen vor dem Ereignis fest. Diese Änderung löste sich im Post-COVID-Zyklus schnell auf. Wir stellten bei der COVID-19-geimpften Kohorte einen ähnlich geringen Anstieg der Menstruationszykluslänge im Vergleich zum Durchschnitt der drei Zyklen vor dem Ereignis fest, der sich auch im Postimpfungszyklus schnell auflöste. Obwohl sich die Unterschiede zwischen der COVID-19-Gruppe und der geimpften Gruppe jeweils statistisch von der Kontrollgruppe unterschieden, unterschieden sie sich nicht signifikant voneinander. Veränderungen der Zykluslänge im Zusammenhang mit COVID-19 und der Impfung während des Ereigniszyklus waren von geringem Ausmaß und auf Bevölkerungsebene nicht klinisch signifikant, aber der Anteil der Personen, bei denen eine klinisch signifikante Veränderung von mehr als 8 Tagen auftrat, war bei Personen mit COVID höher -19 als diejenigen in der Impf- oder Kontrollgruppe. Wir fanden außerdem heraus, dass eine COVID-19-Impfung mindestens drei Monate vor dem Auftreten der COVID-19-Symptome einen Schutz vor COVID-19-bedingten Veränderungen der Zykluslänge bot.

Die vorhandene Literatur zu den Auswirkungen von COVID-19 auf den Menstruationszyklus ist spärlich und etwas unterschiedlich, aber das Gesamtsignal scheint von durchweg geringer Stärke zu sein. Die Nurses' Health Study 3 zeigte in einer prospektiven Studie mit 3.858 prämenopausalen US-amerikanischen Gesundheitsfachkräften keinen Zusammenhang zwischen COVID-19 und Zykluslängenveränderungen.23 Die Verwendung von selbst gemeldeten Daten, die im Abstand von 5 bis 10 Jahren1 gesammelt wurden, in dieser Studie behindert wahrscheinlich die erforderliche Lösung kleine Veränderungen erkennen. Frühere Studien mit Personen, die positiv auf eine SARS-CoV-2-Infektion getestet wurden, fanden größere Auswirkungen: 15–25 % der Personen berichteten über Veränderungen ihres Menstruationszyklus nach einer SARS-CoV-2-Infektion.16,28 In diesen Studien wurden die Auswirkungen wahrscheinlich überschätzt ein Mangel an Kontrollgruppen und ein höherer Anteil schwerkranker Patientinnen in den Studienpopulationen.1 Eine kleine Studie mit 73 überwiegend schwarzen und hispanischen Frauen deutet jedoch auf einen biologischen Effekt hin und zeigt einen signifikanten Zusammenhang zwischen Immunglobulin-G-Antikörpern und der Wahrnehmung der Menstruation Unregelmäßigkeiten.22 Unsere Ergebnisse werden durch die Verwendung prospektiv verfolgter Menstruationszyklen und einer Kontrollgruppe, den Ausschluss von Verhütungsmittelanwendern und die Möglichkeit, einen eintägigen Unterschied in der Zykluslänge festzustellen, untermauert.

In unserer Studie bestehen mehrere Einschränkungen. Zunächst stützten wir uns auf die Selbstmeldung von App-Nutzern über COVID-19-Symptome oder ein positives Testergebnis sowie auf Infektions-, Krankheits- oder Impfdaten. Es zeigte sich jedoch, dass die Selbstauskunft einer Person über COVID-19-Symptome zu Beginn der Pandemie, als wir die Datenerfassung durchführten, stark mit COVID-19 korrelierte, und die meisten Personen haben einfachen Zugang zu den Daten ihrer COVID-19-Impfungen.29 ,30 Unsere Kontrollkohorte umfasste wahrscheinlich asymptomatische Personen mit COVID-19, die möglicherweise den Kontrollpersonen insofern ähneln, als bei ihnen wahrscheinlich keine Menstruationszyklusstörungen auftreten. Eine aktuelle Studie stützt diese Annahme und zeigt einen positiven Zusammenhang zwischen der Anzahl der COVID-19-Symptome und Veränderungen des Menstruationszyklus.28 Zweitens können SARS-CoV-2-Varianten unterschiedlich auf Menstruationszyklen reagieren, und wir haben keine biologischen Daten, um diese Möglichkeit einzuschätzen , obwohl das Entfernen der virulenteren Omicron-Welle aus unseren Daten die Ergebnisse nicht veränderte. Drittens basieren unsere Menstruationsdaten auf dem Tracking-Verhalten, und jegliche Heterogenität im Tracking-Verhalten macht es schwierig, zwischen einem echten biologischen Effekt und einer krankheitsbedingten Änderung des Tracking-Verhaltens zu unterscheiden. Wir haben dieses Problem gelöst, indem wir nur reguläre Tracker einbezogen haben (d. h. Teilnehmer, die in den 90 Tagen nach Beginn des Zyklus, in denen Symptome oder die Impfung auftraten, ein Symptom in der App verfolgt haben). Dies hindert uns zwar daran, Personen einzubeziehen, die einfach vergessen hatten, ihre Zyklen zu erfassen, schließt jedoch Personen aus, die aufgrund zu starker Symptome von COVID-19 ganz aufgehört haben, die Aufzeichnung zu erfassen.

Wir haben auch keine zusätzlichen Informationen über die Bildung, das Einkommen oder die ethnische Zugehörigkeit dieser Kohorte, aber frühere Untersuchungen mit einer Kohorte von Nutzern von Perioden-Tracker-Apps aus den Vereinigten Staaten zeigen, dass die demografischen Merkmale der Umfrageteilnehmer die breitere US-Bevölkerung widerspiegeln.31 Wir kann pandemischen Stress nicht erklären, aber es wurde bisher festgestellt, dass die Anpassung an pandemischen Stress den Zusammenhang zwischen Zykluslänge und COVID-19-Impfung nicht verändert.23 Wir können nicht kommentieren, wie sich COVID-19 oder die Impfung auf Benutzerinnen von hormonellen Verhütungsmitteln oder Personen mit gynäkologischen Erkrankungen auswirkt . Frühere Studien zu Impfungen und der Länge des Menstruationszyklus haben gezeigt, dass die Zusammenhänge bei Personen mit gynäkologischen Erkrankungen möglicherweise gering oder gar nicht zunehmen.7–9,15

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass zwar der Anteil der Personen, bei denen eine klinisch signifikante Veränderung der Zykluslänge von mehr als 8 Tagen auftrat, bei den Personen mit COVID-19 höher war, auf Bevölkerungsebene jedoch das Erleben von COVID-19 mit einer kleinen und vorübergehenden Veränderung des Zyklus verbunden war Länge ähnlich wie bei einer COVID-19-Impfung.